Metody modulacji mikrobioty jelitowej na wczesnych etapach życia

Abstrakt

Wstęp: Mikrobiota jelitowa, czy też mikrobiom, to niezbędny element ludzkiego zdrowia. Jej skład kształtują czynniki na wczesnych etapach życia, takie jak: droga porodu, dieta oraz stosowanie antybiotyków, tym samym wpływając krótko- i długoterminowo na zdrowie. Dysbioza (czyli zmiany w mikrobiocie jelitowej) jest związana ze schorzeniami, takimi jak alergie, astma, otyłość, cukrzyca, nieswoiste zapalenie jelit oraz martwicze zapalenie jelit u niemowląt urodzonych przedwcześnie.

Streszczenie: Artykuł ten dokonuje przeglądu obowiązujących strategii modulacji mikrobiomu jelitowego na wczesnych etapach życia oraz ich potencjalnego wpływu na zdrowie. Publikacja także pokrótce podsumowuje wytyczne na temat stosowania biotyków w chorobach alergicznych i przewodu pokarmowego u dzieci. Do kluczowych strategii należą: przeszczepy mikrobioty przewodu pokarmowego lub pochwy u niemowląt urodzonych poprzez cesarskie cięcie, karmienie piersią oraz stosowanie preparatów do żywienia niemowląt z dodatkiem biotyków. Mimo, iż transfer mikrobioty pochwowej oraz przeszczep fekalnej mikrobioty wykazują krótkoterminowe korzyści, potrzeba dalszych badań, by określić ich długotrwałe bezpieczeństwo i skuteczność. Pokarm matki, bogaty w oligosacharydy mleka kobiecego, wspiera prawidłową mikrobiotę i zapewnia ochronę przeciwko infekcjom. Preparaty do żywienia niemowląt z dodatkiem biotyków mogą poprawiać stan mikrobioty u niemowląt karmionych mlekiem modyfikowanym. Preparaty te wykazują skuteczność kliniczną, jednak każdy z biotyków powinien być rozważany oddzielnie. Probiotyki, stosowane jako suplement diety, wykazują potencjał w leczeniu zaburzeń przewodu pokarmowego, jednak wymagają dalszych badań.

Wprowadzenie

Mikrobiota jelitowa, określana jako mikrobiom (w Tabeli 1 wyjaśniono podstawowe pojęcia tego rozdziału), gra krytyczną rolę w zdrowiu człowieka, szczególnie na wczesnych etapach życia. Różne czynniki (Ryc. 1) kształtują skład mikrobioty jelitowej w pierwszych miesiącach życia [1]. Zmiany w składzie i funkcjonowaniu mikrobioty, określane jako dysbioza, są powiązane z wyższym ryzykiem wystąpienia alergii, astmy, otyłości, cukrzycy, nieswoistego zapalenia jelit oraz martwiczego zapalenia jelit u niemowląt urodzonych przedwcześnie. Jednakże, istnieją wątpliwości wobec adekwatności pojęcia dysbiozy, ponieważ trudno jest jednoznacznie określić, co stanowi "nieprawidłowość" bez wcześniejszego ustalenia definicji "prawidłowości" [2]. Aktywna modulacja mikrobioty jelitowej, począwszy od wczesnych etapów życia, może wpływać na krótko- i długotrwałe efekty zdrowotne. Artykuł ten dokonuje przeglądu współczesnych strategii wpływania na mikrobiom jelitowy we wczesnym okresie życia oraz ich potencjalnego wpływu na zdrowie. Publikacja także pokrótce podsumowuje wytyczne na temat stosowania biotyków w chorobach alergicznych i przewodu pokarmowego u dzieci.

_{Ryc. 1. Wybrane czynniki wpływające na mikrobiotę jelitową niemowlęcia.}

Metody modulacji mikrobiomu

Transfer mikrobioty pochwowej lub kałowej u niemowląt urodzonych przez cesarskie cięcie

Mikrobiom niemowląt urodzonych przez cesarskie cięcie różni się od tych urodzonych drogami natury oraz jest powiązany z wyższym ryzykiem chorób. Transfer mikrobioty pochwy (VMT) oraz matczyny transfer mikrobioty przewodu pokarmowego (mFMT) polegają na transferze mikrobioty od zdrowego dawcy do niemowlęcia, aby zapewnić prawidłowy rozwój mikrobiomu. Przegląd systematyczny z 2024 roku [3] uwzględnił sześć badań, w których wykazano krótkotrwałe korzyści, choć wpływ długoterminowy pozostaje wątpliwy z racji na ograniczone badania kontrolne. Tylko dwa badania randomizowane (ang. RCT - randomized controlled trial) uwzględniały klinicznie istotne wyniki. Jedno z tych badań autorstwa Zhou i wsp. [4] z udziałem 68 matek po cesarskim cięciu wykazało, że rozwój neurologiczny, oceniany za pomocą Ages and Stages Questionnaire (ASQ-3) w 6. miesiącu życia był na istotnie wyższym poziomie w grupie po VMT, w porównaniu z grupą kontrolną. Ponadto, nie wykazano istotnej różnicy między grupami w kontekście skutków ubocznych, co wskazuje na bezpieczeństwo VMT. W badaniu stwierdzono, że VMT może częściowo zwracać rozwój neurologiczny oraz mikrobiom kałowy w kierunku normalnego u niemowląt urodzonych przez cesarskie cięcie. Kolejne badanie RCT autorstwa Liu i wsp. [5] z udziałem 120 niemowląt nie wykazało istotnego wpływu przenoszenia mikrobioty pochwowej (ang. vaginal seeding) na mikrobiotę jelitową, wzrost (BMI) oraz ryzyko alergii w pierwszych 2. latach.

Wspólnie, VMT i zasiedlanie mikrobiotą pochwy (vaginal seeding) wykazują potencjał w częściowej zmianie mikrobioty jelitowej w kierunku normalnej oraz poprawie niektórych efektów zdrowotnych u niemowląt urodzonych przez cesarskie cięcie, jednak ich długotrwałe korzyści oraz bezpieczeństwo wymagają dalszych badań. Obecnie dostępna literatura sugeruje, iż te interwencje są bezpieczne i mogą nieść krótkotrwałe korzyści, jednak by zrozumieć ich wpływ oraz bezpieczną implementacje, potrzeba wystandaryzowanych protokołów oraz dużych, długoterminowych badań. Trwające badania (NCT03298334, NCT02567071, NCT04173208) być może dostarczą jednoznacznych wniosków na temat skuteczności i bezpieczeństwa tychże praktyk.

Dieta: Pierwsze jedzenie ma znaczenie

Niezależnie od tego, czy wybiera się wyłączne, czy częściowe karmienie piersią, podawanie mleka matki stanowi istotny czynnik wpływający na skład mikrobiomu [6]. Kluczowymi składnikami mleka kobiecego są oligosacharydy mleka kobiecego (ang. HMOs - human milk oligosaccharides) [7]-węglowodany złożone, składające się z pięciu monosacharydów: glukozy, galaktozy, N-acetyloglukozaminy, fukozy i kwasu sjalowego. Biorąc pod uwagę zawartość, HMO są trzecim najliczniejszym stałym składnikiem pokarmu kobiecego, zaraz po laktozie i tłuszczu. Szacuje się, że mleko matki zawiera około 150-200 HMO o odmiennej strukturze, jednak dokładna liczba jest wciąż nieznana. Oligosacharydy mleka kobiecego nie niosą za sobą bezpośredniej wartości odżywczej dla niemowlęcia, ale służą przede wszystkim jako prebiotyk, dzięki czemu wspierają prawidłowe kształtowanie składu mikrobioty jelitowej. Są one selektywnym źródłem pożywienia dla specyficznych drobnoustrojów, głównie Bifidobacterium infantis (B. infantis), B. bifidum oraz B. breve, które zasiedlają przewód pokarmowy [8]. Karmienie piersią niesie za sobą wiele korzyści, prawdopodobnie modulowanych przez mikrobiotę jelitową. Do korzyści tych zaliczamy: skuteczniejszą ochronę przed infekcjami, zmniejszone wskaźniki umieralności i niedożywienia oraz niższe ryzyko otyłości w późniejszym życiu [9].

Karmienie piersią niesie za sobą wiele korzyści, prawdopodobnie modulowanych

przez mikrobiotę jelitową

Wraz z rozpoczęciem rozszerzania diety i stopniowym przejściem na pokarmy rodzinne, różnorodność drobnoustrojów w jelitach wzrasta, wprowadzając szczepy związane z dojrzałą mikrobiotą, takie jak Lachnospiraceae oraz Ruminococcaceae. Ten wzrost różnorodności w różnych ludzkich populacjach wskazuje na prawidłowy rozwój mikrobioty jelitowej. Kluczowym wyzwaniem w tym zakresie jest wyznaczenie optymalnego momentu dla odstawiania od piersi na rzecz wprowadzania żywności ze stołu rodzinnego, które jest niezbędne dla wzmacniania mikrobioty, dojrzewania odporności oraz długotrwałych efektów zdrowotnych [10].

Preparaty do żywienia niemowląt z dodatkiem biotyków

Dodatek biotyków, takich jak probiotyki [11], prebiotyki [12], synbiotyki [13] i postbiotyki [14] do preparatów do żywienia niemowląt ma na celu zawężenie luki między efektami zdrowotnymi karmienia piersią, a preparatami dla niemowląt. Przegląd systematyczny z 2024 roku [15] rozpatrujący 32 badania RCT opublikowane między 2010 a 2021 rokiem analizował wpływ biotyków na mikrobiotę jelitową (główny punkt końcowy) oraz inne efekty zdrowotne u niemowląt karmionych wyłącznie preparatami do żywienia niemowląt. W przeglądzie stwierdzono, iż prebiotyki ogólnie zwiększały ilość Bifidobacterium i zmniejszały ilość Clostridioides difficile w kale, jednak wyniki były zmienne w zależności od zastosowanego prebiotyku. Dodatek probiotyków zazwyczaj zwiększał ilość Lactobacillus w kale, ale nie wpływał jednoznacznie na wyniki metaboliczne, ani na cechy stolca. Synbiotyki zazwyczaj zwiększały ilość Bifidobacterium w kale i obniżały pH stolca, co prowadziło do rozluźnienia stolców i zwiększenia ich częstotliwości, jednak ich stosowanie miało znikomy wpływ na inne wyniki, takie jak ulewania. Wszystkie interwencje były dobrze tolerowane i nie zaobserwowano istotnych efektów ubocznych.

Obecnie, zespół specjalny ESPGHAN (European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition) do spraw modyfikacji mikrobioty jelitowej (SIG-GMM) aktywnie aktualizuje dane na temat wszystkich biotyków (probiotyków, prebiotyków, synbiotyków, postbiotyków i analogów HMO) w preparatach do żywienia niemowląt, z naciskiem na wyniki istotne klinicznie.

Rekomendacje mogą zostać sformułowane dopiero, gdy będą dostępne co najmniej dwa badania RCT dotyczące pokrewnego, zdefiniowanego biotyku. Nie można wydać rekomendacji, gdy dostępne jest tylko jedno badanie RCT (niezależnie od jego wyników), gdy nie zapewniono specyfikacji danego biotyku lub gdy nie da się go zidentyfikować. Na podstawie innych podsumowań [16-20] stwierdzono, że preparaty dla niemowląt z dodatkiem biotyków są bezpieczne, dobrze tolerowane i wspierają prawidłowy wzrost. Wykazują także efekty kliniczne, takie jak: rzadsze stosowanie antybiotyków oraz rzadsze występowanie kolki. Jednakże, każdy z biotyków musi być rozważany osobno. Pomimo potencjału, jaki wykazują preparaty dla niemowląt z dodatkiem biotyków, dostępna literatura ma swoje ograniczenia. Różnice w stosowanych dawkach biotyków utrudniają wyciągnięcie jednoznacznych wniosków. Ponadto, długofalowe efekty takich interwencji pozostają nieznane z racji na często ograniczone badania kontrolne. Interpretacja wyników jest utrudniona także przez brak wystandaryzowanych protokołów i heterogeniczność schematów badań. Istnieje potrzeba większej ilości rygorystycznych, długoterminowych badań o ustandaryzowanej metodologii, aby w pełni zrozumieć potencjalne korzyści i ryzyka stosowania preparatów do żywienia niemowląt z dodatkiem biotyków.

Biotyki w chorobach przewodu pokarmowego

Poza dodawaniem ich do preparatów mlekozastępczych, biotyki są także stosowane jako suplementy diety lub, rzadziej, jako preparaty farmaceutyczne. Stosując wyżej wymienione zasady, grupa ESPGHAN SIG-GMM stworzyła rekomendacje stosowania różnych biotyków w zaburzeniach przewodu pokarmowego u dzieci [21-23]:

• Probiotyki: w ostrym nieżycie żołądkowo-jelitowym, zaleca się probiotyki takie jak: Saccharomyces boulardii, Lacticaseibacillus rhamnosus GG (wcześniej Lactobacillus rhamnosus), Limosilactobacillus reuteri DSM 17938 (wcześniej Lactobacillus reuteri), L. rhamnosus 19070-2 oraz L. reuteri DSM 12246. Aby zapobiec biegunce poantybiotykowej, rekomenduje się L. rhamnosus GG i S. boulardii. W prewencji biegunki szpitalnej sugeruje się podawanie L. rhamnosus GG w trakcie pobytu. U niemowląt urodzonych przedwcześnie z grupy ryzyka martwiczego zapalenia jelit zaleca się L. rhamnosus GG ATCC53103 lub połączenie B. infantis Bb-02, B. lactis BB-12 oraz Streptococcus thermophilus TH-4. U dzieci z zakażeniem Helicobacter pylori sugeruje się szczep S. boulardii. Nie ma probiotycznych zaleceń w chorobie Leśniowskiego-Crohna ani we wrzodziejącym zapaleniu jelit. W zapaleniu zbiornika jelitowego zaleca się mieszankę 8 szczepów probiotycznych. W przypadkach czynnościowego bólu brzucha, w tym zespołu drażliwego jelita, sugeruje się L. reuteri DSM 17938 lub L. rhamnosus GG. Na kolkę niemowlęcą rekomenduje się L. reuteri DSM 17938 lub B. lactis BB-12. Nie zaleca się probiotyków na zaparcia czynnościowe. Brakuje jednoznacznych zaleceń lub też przeciwwskazań dla stosowania probiotyków w przeroście bakteryjnym jelita cienkiego (SIBO) oraz w zapaleniu trzustki [21].
• Prebiotyki: babka płesznik jest rekomendowana przy zespole jelita drażliwego z niską pewnością dowodów. Brakuje zaleceń dla kolki niemowlęcej, zaparć czynnościowych, ostrego nieżytu żołądkowo-jelitowego, zakażenia H. pylori, nieswoistego zapalenia jelit, celiakii oraz martwiczego zapalenia jelita ze względu na niewystarczające dowody naukowe [22].
• Synbiotyki: nie ma zaleceń za ani przeciw stosowaniu przy ostrym nieżycie żołądkowo-jelitowym, zakażeniu H. pylori, nieswoistym zapaleniu jelit, kolce niemowlęcej, czynnościowym bólu brzucha i zaparciach czynnościowych, ze względu na niewystarczające dowody naukowe [23].

Biotyki w profilaktyce oraz leczeniu alergii pokarmowych

Dane naukowe wskazują na związek między składem mikrobioty jelitowej a rozwojem różnych alergii, w szczególności pokarmowych. Badania wykazały, że różnorodna i zrównoważona mikrobiota może zwiększać tolerancję immunologiczną, zmniejszając ryzyko reakcji alergicznych. Z drugiej strony, zaburzoną równowagę lub brak różnorodności wśród drobnoustrojów jelitowych powiązano z podwyższonym prawdopodobieństwem rozwoju alergii [24]. Mimo, iż istnieją przesłanki ku stosowaniu biotyków w prewencji alergii, Europejska Akademia Alergologii i Immunologii Klinicznej nie sformułowała żadnych rekomendacji za ani przeciw używaniu obecnie przebadanych probiotyków, prebiotyków, czy synbiotyków u kobiet w ciąży, karmiących piersią oraz u niemowląt [25]. W tej sytuacji pracownicy ochrony zdrowia powinni wspierać rodziny w zestawieniu korzyści i ryzyka tychże możliwości. Obecnie, żaden z biotyków nie jest rekomendowany w leczeniu alergii pokarmowych [26].

Wnioski

Jeżeli doszukiwać się prawdy w słynnym stwierdzeniu Hipokratesa: "Wszystkie choroby zaczynają się w jelitach", to w takim razie zdrowie także ma swój początek w jelitach. W tym kontekście, kluczowym jest zastosowanie zasady "po pierwsze - nie szkodzić". Reguła ta podkreśla potrzebę praktyk medycznych, które zachowują proces pierwotnego rozwoju mikrobioty niemowląt. Szczególnie ważne jest wspieranie karmienia piersią, ograniczanie niepotrzebnych cesarskich cięć oraz ograniczanie stosowania antybiotyków podczas porodu i okresu noworodkowego. Są jednak sytuacje, gdy samo unikanie ryzyka nie wystarczy. W takich wypadkach, aktywna modulacja mikrobioty we wczesnych latach życia wykazuje istotny potencjał w prewencji chorób.